Új hozzászólás Aktív témák

• #27096 Kékes525 félisten syberia #27092

  Új Válasz 2021-08-12 13:22:41 #27096

  Új hozzászólás

  Összes hozzászólása itt Válaszok az összes hozzászólására itt Válaszok erre a hozzászólásra

  Privát üzenet küldése

  

  Kékes525

  félisten

  válasz syberia #27092 üzenetére

  Magyarul DeepL által:

  "SARS-CoV-2 mRNS-vakcina (BNT162, PF-07302048)2.6.4 A farmakokinetikai vizsgálat összefoglalásaPFIZER CONFIDENTIAL31. oldal ÖsszefoglalóBNT162b2 (BioNTech kód: BNT162, Pfizer kód: PF (BioNTech kód: BNT162, Pfizer kód: PF-07302048) egy módosított nukleozid mRNS (modRNS), amely a súlyos akut légzőszervi szindróma 2-es koronavírus (SARS-CoV-2) teljes hosszúságú spike-glikoproteinjét (S-fehérje) kódolja, és a SARS-CoV-2 fertőzések elleni alapvető mRNS-vakcinaként fejlesztik. Két funkcionális lipidet, az ALC-03 15-öt (aminolipid) és az ALC-0159-et (PEG-lipid), valamint két szerkezeti lipidet, a DSPC-t (1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin) és az ALC-0159-et (PEG-lipid) használták a BNT162b2 formulálásához. A BNT 162b2 kapszulázott LNP-k preklinikai farmakokinetikájának értékelése érdekében megvizsgálták az LNP-kben lévő ALC-0315 és ALC-0 159 felszívódását. A BNT 162b2-vel kapszulázott LNP-k nem-klinikai farmakokinetikájának értékelése érdekében in vivo és in vitro vizsgálatokat végeztek az ALC-0315 és ALC-0 159 LNP-k felszívódásának (PK), metabolizmusának és kiválasztásának értékelésére, valamint biodisztribúciós vizsgálatokat végeztek a BNT 162b2 alternatív riportereként luciferázt vagy radioaktívan jelölt lipideket használva. Tekintettel arra, hogy a fertőző betegségek megelőzésére szolgáló vakcinák fejlesztése nem igényli a szisztémás expozíció értékelését (WH O, 2005; Guidelines for Non-clinical Studies of Vaccines for the Prevention of Infectious Diseases),1,2 nem végeztünk PK-vizsgálatot a BNT162b2-tartalmú LNP-k intramuszkuláris beadásával. A gyógyszerben lévő másik két lipid (koleszterin és DSPC) a természetben előforduló lipidek, amelyek valószínűleg ugyanúgy metabolizálódnak és kiválasztódnak, mint az endogén lipidek. Ezenkívül a BN 162b2-t ribonukleáz bontja le a sejtekben, ahol felveszik és metabolizálják a nukleinsavakat, és a BN 162b2-ből származó S fehérje várhatóan proteolízisnek megy keresztül. A BNT162b2 alternatív riportereként luciferázzal kapszulázott LNP-ket (a BNT162b2-vel kapszulázott LNP-kkel azonos lipid-összetételű LNP-kbe kapszulázott luciferáz RNS-t; a továbbiakban "luciferáz") használtak. A PK-vizsgálat során idővel plazma-, vizelet-, széklet- és májmintákat gyűjtöttek, és minden egyes mintában meghatározták az ALC-0315 és ALC-0159 koncentrációját. Az eredmények azt mutatták, hogy az ALC-0315 és az ALC-0159 gyorsan eloszlott a vérből a májban. Az ALC-0315 és az ALC-0159 dózisának körülbelül 1%-a, illetve 50%-a változatlan hatóanyagként ürült ki a széklettel, és mindkettő a vizeletben a kimutatási határérték alatt volt. Az in vivo eloszlási vizsgálatban a luciferáz RNS-sel kapszulázott LNP-t intramuszkulárisan adták be BALB/c egereknek. A luciferáz expresszióját a beadás helyén és a májban is megfigyelték, bár alacsonyabb szinten. A luciferáz expressziója a beadás helyén a beadást követő 6 órától volt megfigyelhető, és a beadást követő 9 napra eltűnt. A luciferáz expressziója a májban szintén megfigyelhető volt 6 órával a dózis beadása után, és 48 órával a dózis beadása után eltűnt. A biodisztribúció kvantitatív értékelésére radioaktívan jelölt, luciferáz RNS-sel kapszulázott LNP-k intramuszkuláris beadását alkalmazták patkányoknál. Az ALC-0 315 és az ALC-0159 metabolizmusát in vitro vizsgálták vérben, májmikroszómákban, máj S9 frakciókban és CD-1/ICR egerek, Wistar Han vagy Sprague Dawley patkányok, rákevő makákók vagy emberek hepatocitáiban. Az eredményeket in vitro értékelték. Az in vivo metabolizmust is vizsgálták az intravénás PK-vizsgálat során gyűjtött plazma-, vizelet-, széklet- és májminták felhasználásával. Ezek az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy az ALC-0315 és az ALC-0159 lassan metabolizálódik az észter-, illetve amidkötések hidrolízise révén minden vizsgált állatfajban. Maszkoló pontok: beállítás alatt
  SARS-CoV-2 mRNS-vakcina (BNT162, PF-07302048)2.6.4 A farmakokinetikai vizsgálatok összefoglalásaPFIZER CONFIDENTIAL4. oldalA nem klinikai farmakokinetikai értékelés összességében azt mutatta, hogy a keringésbe jutó LNP a májban oszlik el. Az ALC-0 315 és az ALC-0159 eltűnése az anyagcserével, illetve a bélsárral történő kiválasztással volt összefüggésben. 2. Módszertani jelentés száma: PF-07302048_06_072424Egy nem GLP-naiv patkányok intravénás PK-vizsgálatában (M2.6.4.3. szakasz) az LNP alkotó lipidjei Megfelelő teljesítményű LC/MS-módszert fejlesztettek ki az ALC-0315 és ALC-0159, az LNP alkotó lipidjei koncentrációjának mennyiségi meghatározására egy GLP-naiv patkányokon végzett intravénás PK-vizsgálat során (M2.6.4.3. szakasz). Megfelelő teljesítményű LC/MS-módszert fejlesztettünk ki az ALC-0315 és ALC-0159 koncentrációjának meghatározására plazmában, májhomogenátumban (a homogenátumokat a máj három különböző helyéről vett metszetekből készítettük, összevontuk és szükség szerint vakmátrixszal hígítottuk), vizeletben és széklethomogenátumban (szükség szerint vakmátrixszal hígított), egyenként 20 µl-es mintákban, belső standardot (PEG-2000) tartalmazó acetonitrilben. Abszorpciós jelentés száma: PF-07302048_06 _072424, összefoglaló táblázat: 2.6.5.3. Az ALC-0 315 és az ALC-0159 belső dinamikájának vizsgálata érdekében luciferáz Az RNS-kapszulázott LNP-ket hím Wistar Han patkányoknak intravénásan adtuk be 1 mg RNS/kg dózisban, és a plazma- és májmintákat idővel (0,1, 0,25, 0,5, 1, 3, 6 és 24 órával az adagolás előtt, valamint 2, 4, 8 és 14 nappal az adagolás után) ritkított mintavételezéssel gyűjtöttük (3 állat/időpont). A plazma- és májmintákat ritkított mintavételezéssel gyűjtöttük (3 állat/időpont). Megmérték az ALC-031 5 és az ALC-01 59 plazma- és májkoncentrációját, és kiszámították a PK-paramétereket (1. táblázat). Az ALC-0315 és az ALC-0159 a vérben 24 órával az adagolás után könnyen eloszlott a májban. A plazmakoncentráció 24 órával az adagolás után a maximális plazmakoncentráció kevesebb mint 1%-a volt (1. ábra). A látszólagos végfázisú eliminációs felezési idő (t½) hasonló volt a plazmában és a májban, az ALC-0315 esetében 6-8 nap, az ALC-0159 esetében pedig 2-3 nap. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a máj az egyik fő szövet, amely az ALC-0 315 és az ALC-0 159-et felveszi a vérből. Az ALC-0315 és ALC-0159 vizelet- és székletkoncentrációjának eredményeit ebben a vizsgálatban az M2.6.4.6. szakasz ismerteti."

  Ezek állatkísérletek és ez is bizonyítja, hogy elég gyorsan távoznak a szervezetből.

  Minden számítógép füsttel működik, ha kimegy belőle, akkor nem működik.

Új hozzászólás Aktív témák